혈액뇌장벽을 통과하는 모든 약물은 수면의 질과 구조를 변화시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 수면의 질(sleep quality)은 밤 동안 휴식을 취하는 수면이 유지되는 정도와 개인이 잠에서 깨어날 때와 하루 종일 상쾌함을 느끼는 정도를 말합니다. 수면 구조(sleep architecture)는 수면의 구조로, 빠른 눈 운동(rapid eye movement, REM)과 여러 non-REM 수면 단계로 구성된 주기적인 형태를 가집니다. 약물로 인한 수면의 질과 구조의 변화가 반드시 수면 장애와 동의어는 아닙니다. 때로는 변화가 치료적일 수도 있고, 양성이거나 잘 이해되지 않을 수도 있습니다. 이 글에서는 중추신경계, 심혈관계, 호흡기계를 표적으로 하는 약물이 수면의 질과 구조에 미치는 영향에 대해 알아보겠습니다.
1. 중추신경계 약물(Central Nervous System Medications)
중추신경계(CNS)에 작용하여 수면에 영향을 미칠 수 있는 흔히 처방되는 약물에는 벤조디아제핀, 비벤조디아제핀 수용체 작용제, 오렉신 길항제, 항경련제, 항우울제, 진통제, 중추신경계 자극제 등이 있습니다.
벤조디아제핀과 비벤조디아제핀 수용체 작용제(Benzodiazepines and Nonbenzodiazepine Receptor Agonists)
벤조디아제핀(예: diazepam, lorazepam, midazolam)과 비벤조디아제핀 수용체 작용제(예: zolpidem, zaleplon, eszopiclone)는 불면증이나 불안 치료에 사용되는 흔한 진정-수면제입니다. 이들은 벤조디아제핀 수용체라 불리는 GABA 수용체 복합체의 아단위에 결합하여 GABA 매개 세포 발화 억제를 촉진합니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): 모든 벤조디아제핀과 비벤조디아제핀 수용체 작용제는 수면 잠복기를 단축시켜 수면의 질을 향상시킵니다. 장시간 작용 약제는 수면 후 각성을 줄이고 총 수면 시간을 증가시켜 수면의 질을 향상시킵니다.
- 수면 구조(Sleep Architecture): 벤조디아제핀과 비벤조디아제핀 수용체 작용제는 stage N1 수면(즉, 얕은 수면)의 양을 감소시키는데, 이는 치료 효과로 간주됩니다. 또한 stage N2 수면 동안 spindle activity를 증가시킬 수 있습니다(N2 비율 증가). 벤조디아제핀과 비벤조디아제핀 수용체 작용제는 stage N3 수면에 서로 다른 영향을 미치는데, 그 임상적 의의는 불확실합니다. 마지막으로, 권장 용량보다 높은 용량으로 사용할 경우 렘수면(REM sleep)을 약간 감소시킬 수 있습니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): 환자들은 잠들기가 쉬워지고, 야간 각성이 줄어들며, 수면 시간이 늘어난다고 보고합니다. 낮 동안에는 졸림이 적어지고, 집중력이 향상되며, 주간 수행 능력이 좋아집니다.
오렉신 수용체 길항제(Orexin Receptor Antagonists)
신경펩티드인 오렉신 A와 오렉신 B(하이포크레틴1과 하이포크레틴2라고도 함)는 수면과 각성 상태의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 시상하부에 위치한 오렉신 세포는 모노아민성 및 콜린성 뉴런을 활성화하여 장시간 지속되는 각성 상태를 만듭니다. 1형 기면증에서는 뇌척수액(CSF)에 오렉신이 없습니다. 세 가지 이중 오렉신 수용체 길항제인 suvorexant, lemborexant, daridorexant가 불면증 치료제로 승인되었습니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): 오렉신 길항제는 밤 8시간 내내 수면 개시와 유지를 개선합니다. 환자 보고 결과에서 수면의 질과 불면증 척도 점수가 개선됩니다.
- 수면 단계(Sleep Stages): 오렉신 길항제는 REM 잠복기를 단축시켜 REM pressure를 증가시킵니다. 다른 수면 단계는 영향을 받지 않습니다.
- 반동 금단(Rebound Withdrawal): Suvorexant를 최대 40mg까지 1년 동안 매일 밤 사용한 후에도 반동이나 금단 효과의 증거는 없었습니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): 환자들은 수면 개시보다 수면 유지에 더 강력한 효과를 보고합니다. 용량과 반감기에 따라 다음 날 아침 운전 능력 저하가 보고되었습니다.
멜라토닌과 멜라토닌 수용체 작용제(Melatonin and Melatonin Receptor Agonists)
Ramelteon은 멜라토닌 1과 2 수용체(MT1, MT2)에 결합하는 멜라토닌 수용체 작용제로, 시교차상핵의 각성 촉진 활동을 억제합니다. 일반적으로 수면 개시 불면증(즉, 잠들기 어려움) 치료에 처방됩니다. 또 다른 MT1과 MT2 작용제인 Tasimelteon은 일주기리듬수면장애와 24시간 비주기성 수면각성장애 치료를 위한 시간조절제(chronobiotic)로 승인되었습니다.
외인성 멜라토닌은 세 가지 멜라토닌 수용체 모두에 결합하며 ramelteon보다 효능이 낮습니다. 또한 멜라토닌은 ramelteon보다 더 나은 시간조절제로 간주되는데, 즉 일주기 리듬을 조절하는 데 더 효과적이지만 직접 비교는 없습니다. 따라서 멜라토닌은 동쪽 여행으로 인한 시차증이나 지연수면위상증후군과 같은 일주기리듬장애에 유용할 수 있습니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): Ramelteon과 tasimelteon은 수면 잠복기를 단축하고 수면 지속 시간을 증가시키지만, ramelteon의 수면 연속성에 대한 효과는 일관되지 않습니다. 멜라토닌도 수면 잠복기를 단축시키는 것으로 보이지만, 수면 유지와 지속 시간에 대한 효과는 일관되지 않습니다.
- 수면 구조(Sleep Architecture): Ramelteon은 stage N1 수면(즉, 얕은 수면)의 양을 감소시키는데, 이는 치료 효과로 간주되지만 수면 구조에 다른 영향은 없습니다. Tasimelteon의 수면 단계 효과는 보고되지 않았습니다. 멜라토닌의 수면 구조에 대한 효과는 일관되지 않습니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): 환자들은 수면 시간 증가나 주간 기능 개선을 일관되게 경험하지는 않지만, 잠들기는 쉬워집니다.
2. 항경련제(Antiseizure Drugs)
오래된 항경련제(예: phenobarbital, carbamazepine, phenytoin)는 CNS 활동을 억제하지만, 억제 기전은 잘 알려져 있지 않습니다. 다른 약물(예: gabapentin, tiagabine, pregabalin)은 다양한 기전을 통해 GABA 활성을 증강시킵니다. Levetiracetam은 독특한 시냅스 소포 결합 부위를 통해 작용합니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): Phenobarbital과 phenytoin 같은 항경련제는 수면 잠복기를 감소시키고 총 수면 시간을 증가시키는 것으로 보입니다. Phenobarbital은 또한 수면 후 각성을 감소시킬 수 있습니다. 데이터 부족으로 인해 새로운 약제의 수면의 질에 대한 효과는 덜 확실합니다.
- 수면 구조(Sleep Architecture): 오래된 항경련제는 수면 구조에 다양한 영향을 미칩니다. Carbamazepine은 stage N3 수면을 증가시키고 REM 수면을 감소시키는 것으로 보입니다. Phenobarbital은 REM 수면을 감소시키는 반면, phenytoin은 stage N1 수면을 증가시키고 stage N3 수면을 감소시킵니다. 새로운 항경련제는 stage N3 수면을 증가시키고 REM 수면을 감소시킵니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): Stage N3 수면 증가의 임상적 의의에 대해서는 논란이 있습니다. 환자들이 수면 회복이나 주간 기능 개선을 경험하는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. Levetiracetam은 고용량에서 주간 졸림을 증가시킬 수 있습니다.
환자들은 오래된 항경련제의 수면 관련 효과에 대해 빠른 내성(즉, 1주일 이내)을 보이는 경향이 있는 반면, 새로운 약제에 대한 내성은 덜 뚜렷합니다.
3. 항우울제(Antidepressants)
항우울제에는 삼환계 항우울제(TCAs), 모노아민 산화효소 억제제(MAOIs), 세로토닌 길항제 재흡수 억제제(SARIs), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs) 등이 있습니다. 대부분의 항우울제는 수면의 질과 구조 모두에 영향을 미칩니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): 항우울제는 일부는 진정 작용이 있고 일부는 각성 작용이 있어 수면의 질에 다양한 영향을 미칩니다. 3차 TCAs(예: doxepin, amitriptyline, trimipramine)는 수면 잠복기와 수면 후 각성을 감소시키는 반면, 2차 TCAs(예: nortriptyline, desipramine)는 두 척도 모두에 거의 영향을 미치지 않거나 전혀 영향을 미치지 않습니다. MAOIs(예: isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine)에 대한 데이터는 부족하지만 일반적으로 수면 후 각성을 증가시키고 총 수면 시간을 감소시키는 것으로 보입니다. SARIs(예: trazodone, nefazodone)의 수면의 질에 대한 영향을 조사한 연구는 일관성이 부족하여, 약 절반의 연구에서 수면의 질 척도의 개선을 보였습니다. 마지막으로 SSRIs(예: fluoxetine, paroxetine, sertraline)는 수면 후 각성을 증가시키고 총 수면 시간을 감소시키는 것으로 보입니다.
- 수면 구조(Sleep Architecture): SARIs를 제외한 모든 항우울제는 REM 수면을 억제합니다. 이는 REM 수면 시작까지의 잠복기 증가와 REM 수면비율 감소로 특징지어집니다. 이는 특히 MAOIs에서 두드러집니다. 항우울제가 다른 수면 단계에 미치는 영향을 이해하는 것은 일관되지 않은 데이터로 인해 복잡합니다. 많은 연구에서 3차 TCAs가 stage N3 수면에 영향을 미치지 않는다고 제안하지만, 적어도 한 연구에서는 stage N3 수면이 증가했습니다. 대부분의 연구에서 SARI인 trazodone은 stage 3 수면을 증가시킨 반면, 다른 SARI인 nefazodone은 stage 3 수면을 감소시켰습니다. SSRIs는 stage 1 수면을 증가시키는 것으로 보입니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): REM 억제가 이러한 약물의 기분 상승 효과의 한 기전이라고 가설을 세우고 있는데, REM 억제는 거의 모든 항우울제에서 발생하기 때문입니다. 주목할 만한 예외로는 bupropion, trazodone, nefazodone이 있습니다. 따라서 이 가설은 논란의 여지가 있습니다. Stage N3 수면 증가의 임상적 의의는 알려져 있지 않습니다.
항콜린성/진정 효과에 대한 내성은 비교적 빠르게 발생하는 반면(보통 1-2주 이내), REM 억제 효과는 지속됩니다. REM 수면을 억제하는 항우울제를 갑자기 중단하면 REM 수면 반동과 수면 장애를 경험할 수 있습니다.
리튬은 총 수면 시간을 증가시키고, 서파 수면을 증가시킬 수 있으며, REM 수면을 감소시킵니다.
4. 심장 약물(Cardiac Medications)
수면에 영향을 미치는 심장 약물로는 베타 아드레날린 차단제와 중추 작용 알파 아드레날린 작용제가 있습니다.
베타 차단제(Beta Blockers)
베타 차단제는 지용성 또는 친수성으로 분류할 수 있습니다. 지용성 약물에는 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 핀돌롤이 포함되고, 친수성 약물에는 아테놀롤과 소탈롤이 포함됩니다. 친수성 약물은 혈액뇌장벽을 쉽게 통과하지 않아 수면에 영향을 미치지 않습니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): 지용성 베타 차단제는 각성 횟수와 수면 후 각성 시간 모두를 증가시키는 것과 관련이 있습니다.
- 수면 구조(Sleep Architecture): 지용성 및 친수성 베타 차단제는 모두 REM 수면을 억제합니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): 지용성 베타 차단제는 주간 졸림, 불면증, 환각, 악몽과 관련이 있습니다. 이 효과는 야간 수면에 대한 영향만으로 인한 이차적인 것이 아닌 것으로 보이는데, 주간 약물 투여 후에도 주간 졸림이 관찰되기 때문입니다.
알파 아드레날린 작용제(Alpha Adrenergic Agonists)
중추 작용 알파 아드레날린 수용체 작용제가 수면에 미치는 영향에 대한 대부분의 증거는 한 가지 약물인 클로니딘 연구에서 나옵니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): 알파 아드레날린 수용체 작용제가 수면의 질에 미치는 영향은 일관되지 않은 데이터로 인해 불확실합니다. 고혈압 환자 연구에서는 클로니딘이 총 수면 시간을 감소시킨 반면, 건강한 개인 연구에서는 클로니딘이 총 수면 시간을 증가시켰습니다. 자폐 스펙트럼 장애가 있는 어린이에서 클로니딘이 수면 잠복기와 야간 각성을 줄일 수 있다는 제한된 데이터가 있습니다.
- 수면 구조(Sleep Architecture): 클로니딘은 stage N1 수면이나 각성 상태로의 전환 횟수를 증가시키고 REM 수면을 억제합니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): 알파 아드레날린 수용체 작용제는 주간 졸림을 증가시킵니다. 이 효과는 주간 약물 투여 후에 관찰되며 야간 수면에 대한 영향에 이차적인 것으로 보이지 않습니다.
5. 호흡기 약물(Pulmonary Medications)
수면에 영향을 미치는 호흡기 약물에는 메틸잔틴과 글루코코르티코이드가 있습니다.
테오필린(Theophylline)
테오필린은 안정적인 폐쇄성 기도 질환 치료에 사용되는 메틸잔틴이며, 호흡 자극제로 사용되는 경우는 드뭅니다.
- 수면의 질(Sleep Quality): 테오필린은 건강한 사람에서 수면 잠복기를 지연시키고 수면 기간 동안 각성을 증가시킵니다. 그러나 COPD와 천식 환자에서 테오필린은 수면의 질에 해로운 영향을 미치지 않을 수 있습니다. 약물의 치료 효과가 호흡을 매우 개선시켜 약물이 수면에 미치는 해로운 영향을 상쇄할 수 있기 때문일 것입니다.
- 수면 구조(Sleep Architecture): 테오필린은 stage N1 수면을 증가시키지만 수면 구조에 다른 영향은 관찰되지 않습니다.
- 환자에게 중요한 효과(Patient-important Effects): 테오필린을 복용하는 환자는 수면 개선과 주간 각성 개선을 경험합니다.
글루코코르티코이드(Glucocorticoids)
전신 글루코코르티코이드는 다양한 폐 질환 치료에 사용됩니다. 이들은 수면을 방해하는 것으로 널리 알려져 있지만, 이는 수면다원검사로 잘 연구되지 않았기 때문에 환자 보고에 기반합니다. 제한된 증거는 글루코코르티코이드가 REM 수면 억제 및 수면 후 각성 증가와 관련이 있음을 시사합니다. 흡입 글루코코르티코이드는 대부분의 환자에서 수면에 동일한 부작용이 없는 것으로 보입니다.
결론
수면의 질은 밤 동안 휴식을 취하는 수면이 유지되는 정도와 개인이 잠에서 깨어날 때와 하루 종일 상쾌함을 느끼는 정도를 말하며, 수면 구조는 REM과 여러 non-REM 수면 단계로 구성된 주기적 구조를 말합니다. 혈액뇌장벽을 통과하는 모든 약물은 수면의 질과 구조를 변화시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.
중추신경계 약물은 잠들기 쉬움, 야간 각성 감소, 수면 시간 증가, 주간 졸림 감소, 집중력 향상, 주간 수행 능력 향상 등과 관련이 있습니다. 심장 약물 중 지용성 베타 아드레날린 차단제와 중추 작용 알파 아드레날린 작용제는 수면의 질과 구조에 영향을 미칠 수 있으며, 모두 주간 졸림과 관련이 있고, 지용성 베타 아드레날린 차단제는 불면증, 환각, 악몽과도 관련이 있습니다. 테오필린과 전신 글루코코르티코이드와 같은 호흡기 약물은 수면의 질과 구조에 다양한 영향을 미칠 수 있습니다.
약물이 수면에 미치는 영향에 대한 이해는 최적의 치료 계획을 세우고 약물로 인한 수면 문제를 최소화하는 데 중요합니다. 의료진은 약물이 수면에 미칠 수 있는 영향을 인식하고, 환자의 수면 문제를 주의 깊게 모니터링하며, 필요한 경우 약물 조정을 고려해야 합니다. 약물 치료와 더불어 수면 위생, 이완 요법, 인지행동치료 등 비약물적 중재를 통합하는 것도 수면의 질 개선에 도움이 될 수 있습니다.
